中新網上海新聞11月18日電(記者 陳靜)Bcl-2靶點新藥領域的長達八年的空窗即將被打破。 記者18日在此間采訪獲悉， 中國創(chuàng)新藥頭部企業(yè)自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑APG-2575的新藥上市申請(NDA)已獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)受理，并擬納入優(yōu)先審評用于治療難治性/復發(fā)/(r/r)慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。
據悉，這是首個在國內提交NDA的國產原研Bcl-2抑制劑，有望成為全球第二個上市的Bcl-2抑制劑。
此次提交的NDA是基于一項在中國開展的關鍵注冊II期臨床研究(APG2575CC201)結果。該研究旨在評估APG-2575單藥治療r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，該研究的主要終點指標為總緩解率(ORR)。
CLL/SLL是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，多發(fā)于老年患者，中國CLL/SLL的發(fā)病率相對歐美國家較低，但呈明顯上升趨勢，且具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點。盡管免疫化療及布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)等治療手段明顯提高了CLL/SLL患者初治緩解率，但因現有治療方法的局限、患者預后不佳、疾病對生活質量的嚴重影響和腫瘤本身的復雜性等原因，r/r CLL/SLL患者仍迫切需要更安全有效的治療選擇。
Bcl-2是一種細胞凋亡抑制因子，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過度表達，是癌細胞逃避凋亡的重要機制之一。Bcl-2靶點在1985年被首次發(fā)現，歷經30余年后，相關跨國企業(yè)的Bcl-2抑制劑維奈克拉，于 2016年獲批上市，且迄今8年來在全球范圍內尚無第二款藥物問世。因此，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成為了癌癥治療的熱門研究策略；Bcl-2也自然成了理想的藥物作用靶點。
Bcl-2抑制劑的出現讓CLL/SLL的治療有了進一步的革新。目前，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南已將Bcl-2抑制劑推薦為BTKi治療失敗的CLL/SLL患者的治療首選，當前，國外的CLL/SLL臨床治療已進入了“無化療”“固定療程”的新時代。然而，在CLL/SLL治療領域，國內目前尚未有任何一款Bcl-2抑制劑獲批。
據介紹，Bcl-2靶點的藥物開發(fā)難度極高。因其作用機制是蛋白-蛋白相互作用 (Protein-protein Interaction, PPI)，靶點結合界面比較大，很難設計小分子去抑制并發(fā)揮阻斷作用。此外，Bcl-2靶點位于線粒體膜上，線粒體是雙膜結構，屬于細胞中結構最復雜、最難的部分之一，藥物需要先通過細胞膜進入細胞后才能進一步作用于線粒體膜上，這無疑更加大了成藥難度。
APG-2575是中國創(chuàng)新藥企自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復腫瘤細胞的正常凋亡過程，從而達到治療腫瘤的目的。此次APG-2575的NDA受理，意味著在近40年時間跨度后，全球第二個上市的Bcl-2抑制劑即將誕生。
相關藥企董事長、CEO楊大俊博士介紹，企業(yè)創(chuàng)始團隊在細胞凋亡領域已有20多年的研發(fā)歷史，針對Bcl-2靶點更是深度布局。
APG-2575是全球第二個、中國首個看到明確療效、并進入關鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，在多種血液腫瘤和實體瘤治療領域具備廣闊的治療前景，特別在CLL/SLL患者中具有單藥和聯合治療潛力。APG-2575的臨床進展頗受全球腫瘤學界關注，頻頻亮相美國血液學會(ASH)年會、美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會等國際頂級學術盛會，并多次斬獲口頭報告。
已公開的多項臨床研究結果均顯示，相較于全球首個Bcl-2抑制劑因耐受性而采用起效較慢的劑量五周梯度遞增方案，APG-2575采用每日梯度劑量遞增的創(chuàng)新給藥方式，在4-6天內完成劑量遞增這不僅可實現快速劑量遞增，短時間內即可達到治療劑量，還有助于縮短患者的住院時間，提高患者治療依從性，為患者帶來快速應答，同時安全性良好，不增加腫瘤溶解綜合征(TLS)的發(fā)生率。 而TLS是此前Bcl-2抑制劑產品最大的安全性風險。
目前，APG-2575正在開展多項注冊III期臨床試驗，分別為聯合BTKi治療經治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗(由美國FDA許可)；聯合阿可替尼一線治療初治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗；聯合阿扎胞苷(AZA)一線治療新診斷老年或不耐受標準化療的急性髓系白血病(AML)的全球注冊III期臨床試驗；聯合AZA一線治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的全球注冊III期臨床試驗。隨著未來更多適應癥的探索與獲批，APG-2575這一中國原創(chuàng)、國際領先的藥物將為全球血液腫瘤患者帶去新的治療選擇。(完)
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編輯：陳靜
