中新網(wǎng)上海新聞10月9日電(記者 陳靜)新藥研發(fā)投資大、周期長、風(fēng)險高，Nature 數(shù)據(jù)顯示，一款新藥的研發(fā)成本平均約 26 億美元，耗時約 10 年，成功率不到 10%。近年來，人工智能(Artificial Intelligence，AI)的發(fā)展，為新藥研發(fā)帶來了新的技術(shù)手段，有望應(yīng)用于藥物研發(fā)中的多個場景和階段，幫助提高新藥研發(fā)的效率和成功率。
記者9日獲悉，英矽智能以生成式人工智能為核心，不僅提出了變革早期藥物發(fā)現(xiàn)的新范式，還打破了傳統(tǒng)AI方法基于已有數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)果預(yù)測的模式，提出了人工智能全方位滲透研發(fā)流程進(jìn)而實現(xiàn)降本增效的解決方案。
以生成式人工智能為驅(qū)動，全球首款“AI藥物”首次患者群體驗證，是全球AI制藥行業(yè)的一大進(jìn)展。于全球500萬面臨死亡威脅的患者而言，迅速進(jìn)入到2期臨床關(guān)鍵驗證階段的有望成為攻克這一難治疾病的曙光。
據(jù)了解，2016年，英矽智能發(fā)表論文首次將生成式對抗網(wǎng)絡(luò)(GANs)等前沿技術(shù)的突破應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)，此后3年，英矽智能經(jīng)歷了從算法時代到軟件時代的過渡，并在自研Pharma.AI藥物研發(fā)平臺中集成了發(fā)表在Nature Biotechnology的生成式張量強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型(GENTRL)等眾多優(yōu)化模型。
英矽智能方面以全球首款由AI發(fā)現(xiàn)新穎靶點(diǎn)、設(shè)計創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)，并順利進(jìn)入到臨床2期驗證階段的AI藥物INS018_055為例，結(jié)合近期發(fā)表在Nature Biotechnology的科研論文，詳細(xì)解讀人工智能加速靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)和臨床試驗的多模塊生成式人工智能工作流。
INS018_055靶向致命罕見病特發(fā)性肺纖維化(IPF)，該疾病以成纖維細(xì)胞增殖和大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致的肺功能受損為特征，確診后的中位生存期僅為2-3年。目前，僅有不足30%的患者能從已經(jīng)獲批的針對性療法中獲益。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院主任醫(yī)師徐作軍教授表示，特發(fā)性肺纖維化，簡稱IPF，是間質(zhì)性肺病里面最難啃的一塊硬骨頭。它對于我們常規(guī)的糖皮質(zhì)激素和免疫制劑治療基本無效。英矽智能的臨床試驗是個探索性研究。
為搭建最初的疾病靶點(diǎn)假說，研發(fā)團(tuán)隊采用英矽智能Pharma.AI平臺的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics，首先在按照年齡和性別注釋的組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練，再利用2016年發(fā)表在Nature Communications的iPANDA算法，通過深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建提名潛力靶點(diǎn)。此后，團(tuán)隊融合自然語言處理(NLP)引擎，基于涵蓋專利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗等文本數(shù)據(jù)的百萬級文件進(jìn)行新穎性評估和疾病-靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)度評分。在PandaOmics平臺揭示的20個潛力靶點(diǎn)中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶(TNIK)脫穎而出，最終被確定為重點(diǎn)研究對象。
靶點(diǎn)確定后，團(tuán)隊利用同屬于Pharma.AI生成化學(xué)平臺Chemistry42，采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(SBDD)策略，生成了一種安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。平臺同時采用30個生成式AI模型進(jìn)行化合物設(shè)計，構(gòu)成虛擬結(jié)構(gòu)庫，并接收專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊的反饋進(jìn)一步優(yōu)化虛擬篩選過程。多次篩選后，TNIK ATP結(jié)合位點(diǎn)被選為目標(biāo)結(jié)合口袋，其中一個具有潛力的先導(dǎo)化合物表現(xiàn)出了優(yōu)良的活性，IC50值達(dá)到納摩爾級別。
基于上述化合物從頭生成步驟，研發(fā)團(tuán)隊開展進(jìn)一步優(yōu)化，在提高溶解度、優(yōu)化ADME特性、減低毒性的同時，保留候選分子對TNIK靶點(diǎn)的強(qiáng)大親和力。INS018_055在多種纖維化動物模型中獲得了驗證，標(biāo)志著AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)由理論成為現(xiàn)實。在誘導(dǎo)肺纖維化的小鼠和大鼠中，INS018_055通過降低成纖維細(xì)胞活化、減少纖維化蛋白沉積、減輕肺部炎癥改善肺功能。INS018_055還在兩個體內(nèi)模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化，表現(xiàn)出泛纖維化抑制效用，表明了潛在的適應(yīng)癥擴(kuò)展機(jī)會。
英矽智能隨后在新西蘭開展了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照 1 期臨床試驗(NCT05154240)，以評估 INS018_055 在 78 名健康志愿者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特性。，INS018_055整體安全且耐受性良好，臨床試驗中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡報告。所有與治療相關(guān)的不良反應(yīng)均為輕度，并在研究結(jié)束時得到緩解。
據(jù)悉，人工智能指引的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和選擇有望提高藥物研發(fā)成功率，通過規(guī)避錯誤的靶點(diǎn)選擇、減少重復(fù)勞動降低研發(fā)成本。此外，Chemistry42等AI工具將借力算力發(fā)展，進(jìn)一步簡化創(chuàng)新小分子生成過程，推動藥物發(fā)現(xiàn)變革。
在這個研發(fā)過程當(dāng)中，中國團(tuán)隊承擔(dān)了絕大多數(shù)藥物研發(fā)的任務(wù)。英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰介紹，項目開始之初，是英矽智能全球人工智能團(tuán)隊最先通過PandaOmics提出了靶點(diǎn)假設(shè)，并通過Chemistry42篩選分子，中國藥物研發(fā)團(tuán)隊是在確認(rèn)苗頭化合物階段介入的。2021年2月，我們宣布，提名這個項目的臨床前候選分子，這個成果是由中國團(tuán)隊和全球團(tuán)隊一起達(dá)成的。
徐作軍教授表示，接下去我們會和英矽智能團(tuán)隊，以及監(jiān)管方進(jìn)一步的溝通，完善并調(diào)整臨床方案，希望在更大的IPF患者群體內(nèi)，復(fù)制在IIa期臨床試驗的積極結(jié)果。同時，我們也期待看到這個項目獲得突破審批審評的機(jī)會�！叭斯ぶ悄茉絹碓綉�(yīng)用于臨床科研方面的各個方面。包括疾病診斷，疾病治療，預(yù)后的判斷，也包括藥物的研發(fā)。我堅信人工智能在這方面肯定會發(fā)揮越來越重要的作用�！彼f。(完)
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編輯：陳靜
